—— 疑难解答 ——

“发补缺陷角度论药品研发项目管理”热点分享第二期

发布时间：2025-03-18 /} 浏览次:数

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主题聚焦于“发补缺陷角度论药品研发项目管理”的系列交流会，回响强烈，往往会中频频互动，会后围成几堆，热烈探讨。

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针对与会者的共性问题，我们会陆续整理分享出来，以飨读者。也希望借此抛砖引玉，共享真知灼见。欢迎持续关注。

问题一：

对于一些口服液的老品种，使用半渗透性材质，失水率是否需要考察？还有稳定性应该在正常湿度稳定性条件考察还是在低湿度的稳定性条件考察？

参考回复：

既然已经有批件了，建议没有必要再做失水率考察了。如果日常监督检查时有相关的缺陷，后续可以补充考察该实验，结果在年报中体即可。稳定性建议在低湿度的稳定性条件下研究。

问题二：

对于购进包材的检测，有一些自己没有办法进行检测的项目，是否需要全部写到质量标准中进行申报。如果这样申报，批件下来了，应该怎么进行包材检测？

参考回复：

采购的包装材料应按照产品注册时提交的项目和频次进行检测，如由于法规或药典升级等原因增加的项目，公司暂不具备检测条件的，可以委托检测。

问题三：

口服溶液剂生产组件相容性是否需要考察？

参考回复：

口服溶液剂存在与包装材料发生相互作用的风险。因此，申请人应在风险评估的基础上，进行包装材料相容性研究，风险评估因素包括处方组成、包装材质等。例如，处方中含有醇类或其他助溶剂，与塑料和弹性体材质包装材料产生相互作用的风险较高，应进行相容性研究。相容性研究的思路和方法可参考《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》等。

问题四：

注射剂中间产品微生物限度按频次检测，频次的拟订原则是什么？

参考回复：

中间产品的微生物情况，工艺验证时应予考察。并应根据具体的产品、剂型和预期的生产情况，开展风险评估，以拟定监测频次。如：

生产批次较多原料药批号变更频繁，可拟定每连续生产一定数量的批次后，检测一次；

或原料药批号发生批号变更时的前三批；

每次车间停产重新生产的前三批；

工艺发生重大变更时；

产品的无菌检查和内毒素检测数据发生异常时等，进行监测，最终可通过与CDE或监管机构进行沟通确定。

问题五：

口服液在产品种，是否需要进行失水率考察？

参考回复：

半渗透性材质的包装，应进行补充亚牛，需进行低湿条件下的稳定性试验，同时考察水蒸气渗透。

问题六：

口服乳剂，口服液是否有必要进行生产组件相容性研究？

参考回复：

需根据产品的处方组成及生产工艺具体参数进行风险评估，一般100%水溶液体系的口服液品种无需进行。

问题七：

清洁验证放置时限的考察，是否需要进行，进行多少批次？

参考回复：

清洁验证需对放置时限进行考察。一般有两种情形，生产完成后，设备、管道/组件和容器具最长允许“脏保持”（待清洁）时限，和清洗（消毒）完成后，清洁效果可保持最长时限。在申报阶段的工艺验证批次或后续商业化生产批次中进行均可。一般连续进行三批，考察时限自定，但不应超过科学或经验期限，比如超过72小时。

问题八：

发补要求进行配制时限及中间产品存放时限考察，请问采用何种考察方式？

参考回复：

此项“发补”是显而易见的，仿制药及一致性评价工艺验证过程必须对中间产品的存放时限进行研究，包括理化检测及微生物负载研究。由于问题为发补阶段提出，可基于风险采取如下措施：1）于实验室进行三批小试研究，初步考察中间产品稳定性，并承诺产品获批后商业化生产的前三批进行商业化批次的中间产品稳定性研究。2）如果为高风险品种，则需进行三批商业化规模的生产，以便开展研究。

问题九：

稳定性参照中国药典进行30℃加速实验，发补要求按照ICH进行40℃加速实验，是否必须进行 ?

参考回复：

发补资料已明确提出实验条件要求，需参照发补要求进行。

问题十:

目前原料药生产中批与批之间的批量有差异，申报时原料药的批量是否可以写成一个范围？

参考回复：

对于原料药生产的“自然批”，在既定生产工艺正常收率范围内时批量可以是一个范围，但是批量的范围不宜过宽，不能超出理论收率的范围。如果批与批之间批量差异较大，说明本身原料药的合成工艺可能就存在一定的问题。

问题十一：

关于亚硝胺类杂质发补问题的探讨

发补问题