缓释片品种的生产地址变更，是否需要进行BE实验？

已上市品种的变更研究工作参考《药品上市后变更管理办法（试行）》的公告（2021年 第8号）进行，一般缓释片无需进行BE实验，仅部分特殊复杂制剂需要进行。

目前生产线上使用较多的是国产硅胶管、垫片等生产组件，无法提供较全面的资料，是否必须更换为进口产品？

首先需要对正在使用的塑料组件进行较全面的相容性研究，如相容性无问题，可以使用国产样品，至少需要提供组件的材质说明、检验报告及无特殊添加物质声明。一般进口样品可以提供更全面的信息，包括产品的材料法规符合性声明、特殊关注物质声明、质量符合性声明、检验报告及浸出物研究等。

生产组件相容性，生产组件生产厂家需提供的资料清单一般包含哪几方面的内容？目前项目申报使用色水法进行密封性检测是否可以接受？

需塑料生产组件的供应商/生产商资质证明文件，如生产商质量保证体系（如ISO、GMP）、材料法规符合性声明、特殊关注物质声明或承诺（如添加剂种类、用量限度符合性等）、检验报告/或质量符合性声明等。

可以接受，但应使用阳性瓶在商业化生产的设备进行验证研究，并与微生物挑战法的密封性验证灵敏度进行关联比较，其灵敏度不得低于微生物挑战法灵敏度。

生产场地变更：

变更制剂生产场地

1、变更固体口服制剂的印字工序的场地，变更次级包装和外包装工序、贴签工序的场地，变更包装材料和容器的灭菌场地，在同一生产地址内变更非无菌制剂、中间体的生产和初级包装的场地（变更前后的生产设备、操作规程、环境条件（比如温度和湿度）、质量控制过程和人员素质等方面一致）。

研究验证工作包括：

（1）说明变更的具体情况和原因，对变更后相关工序进行研究和/或验证。

（2）比较新旧场地生产工艺和生产过程控制等情况。比较新旧场地生产设备情况，包括生产厂家、型号、材质、设备原理、关键技术参数等，并说明变更前后生产设备与生产工艺的匹配性。 

（3）对变更后一批样品进行检验，应符合质量标准的规定。 

（4）对变更后首批样品进行长期稳定性考察，并在年报中报告该批样品的长期稳定性试验数据。 

2、本指导原则中未另作规定的制剂、中间体的生产场地和初级包装场地的变更。

研究验证工作包括：

（1）说明变更的具体情况和原因，对变更后相关工序进行研究和/或验证。 

对于无菌制剂，还需进行无菌/灭菌工艺验证。47

（2）比较新旧场地处方和生产工艺、生产过程控制等情况。比较新旧场地生产设备情况，包括生产厂家、型号、材质、设备原理、关键技术参数等，并说明变更前后生产设备与生产工艺的匹配性。

（3）提供变更后一批样品的批生产记录。

（4）对变更前后的样品进行质量对比研究，重点证明变更前后样品的溶出曲线、杂质谱、关键理化性质等应保持一致，并符合相关指导原则要求。

（5）对变更后生产的1-3批样品进行检验，应符合质量标准的规定。

（6）对变更后1-3批样品进行加速和长期稳定性研究，申报时提供3～6个月稳定性研究数据，并与变更前药品稳定性情况进行比较。变更后样品的稳定性应不低于变更前。

根据变更的指导原则，增加生产场地，设备不变的情况下不会对其制剂产品进行BE和生物等效性研究。

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