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近期药物亚硝胺杂质污染事件及思考
发布时间：2024-06-06 /} 浏览次:数
近期药物亚硝胺杂质污染事件及思考
2020年6月，EMA对沙坦类药品中亚硝胺杂质事件发文《Lessons learnt from presence of N-nitrosamineimpurities in sartan medicines》[1]，总结了沙坦类药品中N-亚硝胺杂质事件中的教训，回顾了整个事件中的来龙去脉，并从预防出现诱变性杂质、有效处理事故、改进市场监管、与患者和卫生专业人员的沟通和国际合作等五个方面分别小结了亚硝胺杂质事件的教训和一些建议考量。除沙坦类药物以外，多种药物也因亚硝胺杂质污染引发了召回或监管部门的重视。凯瑞德医药以时间线顺序整理了除沙坦类药物外的其它药物发生的亚硝胺杂质污染事件，提示相关药物亚硝胺杂质污染的风险（见表1）。
表1：近期发生的亚硝胺杂质污染事件
表格内容均来源于各国药监部门、政府网站或相关药物公司网站公告。相同原料药不同公司不同时间的召回仅做了一次总结。
通过上表我们可以看到，在沙坦类亚硝胺事件发生后。NDMA在雷尼替丁、尼扎替丁、二甲双胍、阿米替林、阿昔洛韦等药物中陆续有检出，并引发了药品的召回事件。说明由溶剂或药物降解产生小分子亚硝胺仍值得关注。自2021年以来，多次召回事件均由药物相关亚硝胺杂质引起，其中不乏一些生活中的常见药物品种和一些申报热门品种。这一类亚硝胺杂质是由药物分子发生亚硝化反应形成的，与药物结构本身密切相关，如亚硝基普萘洛尔仅存在于普萘洛尔相关药物中。上表中的药物明确检出了亚硝胺相关杂质，我们可以认为其是存在亚硝胺杂质高风险的药物品种，但除此以外仍有很多药物存在亚硝胺杂质风险。2023年，Merck公司和Lhasa公司的研究人员在研究了12,000种小分子药物及其相关杂质后指出，40.4 % API和29.6 %的API相关杂质是潜在的亚硝胺前体[2]。FDA和EMA均建立了药物相关亚硝胺杂质列表并不断更新。随着小分子亚硝胺得到了较好的控制，国内外药品监管部门的对于亚硝胺杂质的关注重点已经转移到药物相关亚硝胺杂质。
国家药品监督管理局药品审评中心的张帆等人2023年12月在《化学药物中亚硝胺杂质的控制策略及审评考虑》[3]中指出在审评中发现部分制药企业的亚硝胺杂质分析仅将NDMA、NMBA作为目标物，未提供全面的亚硝胺杂质评估分析及控制策略，也未说明该杂质的分析方法建立依据等。国家药品监督管理局药品审评中心的王功富等人2024年2月在《人用药品中亚硝胺类杂质的监管现状及思考》[4]一文中指出亚硝胺类杂质能够以极低的剂量水平产生较高的致突变风险，其致癌性不容忽视。亚硝胺类杂质的质控限度十分严格，限度很低，分析方法干扰因素较多。药物相关亚硝胺杂质由于其结构的独特性，现有检测方法通用性较差。如何全面的分析评估药物相关亚硝胺杂质并制定合理的分析方法，对于药物研发人员经验要求较高，仍是巨大的挑战。虽然沙坦类药物引起的小分子亚硝胺风波逐渐平息，但药品监管部门对于亚硝胺杂质，特别是药物相关亚硝胺杂质的监管和严控会成为常态。
石家庄凯瑞德医药拥有沃特世三重四级杆质谱和赛默飞Q Exactive Orbitrap高分辨质谱，能够为客户提供药物相关亚硝胺杂质评估及分析检测工作。同时具备近百种亚硝胺杂质工作对照品定制项目，能够确保杂质合成纯化、杂质结构确证等实验过程记录完整可追溯，符合客户注册申报要求。
凯瑞德近百种制剂发补亚硝胺类杂质定制目录
参考文献
1. European Medicines Agency, Lessons learnt from presence of N-nitrosamineimpurities in sartan medicines.
2. Joerg Schlingemann, Michael J. Burns, David J. Ponting, et al. J. Pharm. Sci. 2023, 112, 1287–1304.
3. 张帆，吕明，佟飞，刘福利。化学药物中亚硝胺杂质的控制策略及审评考虑。中国药事，2023年第37卷第12期，1431–1437。
4. 王功富，汤佳。人用药品中亚硝胺类杂质的监管现状及思考。中国新药杂志，2024年第33卷第3期 ，221–228。